三耐受及依赖的机制（第2页）

三、耐受及依赖的机制

本类药物的临床疗效与其对脑内GABA功能的促进有关，通过对GABA-Cl

-

受体复合物的激动作用，增强Cl

-

内流，使细胞超极化，产生GABA介导的神经元抑制作用。

当持续使用时，GABA和苯二氮

类受体的敏感性发生适应性变化以抵消药物对GABA神经递质的促进作用——即出现耐受，个体需增加药物剂量以达到相同的药理效应（通常是带来正性体验的效应）。

在形成耐受后若突然停药，由于受体功能的适应性调节仍存在，可导致GABA活性的突然下降，这一理论能够解释抗焦虑药物戒断时出现的焦虑、失眠和抽搐，也可以解释酒精、抗焦虑药和催眠药之间的交叉耐受现象。

因此，在药物依赖的形成过程中，药物的正性强化效应是促进持续用药的主要因素，而避免戒断效应的发生（因其总是令人不适的）也发挥了相当的作用。

四、临床表现及治疗

1.巴比妥类

20世纪20～50年代中期，巴比妥类药物是临床上使用最广泛的镇静催眠药，其中，短效及中效巴比妥类（司可巴比妥和戊巴比妥）主要用于失眠，滥用的可能性较大。

巴比妥类药物选择性抑制网状上行激活系统，剂量较大时可使感觉迟钝、活动减少、困倦思睡，其诱导的睡眠醒觉后易出现宿醉现象。

因本类药物治疗浓度窗过窄，易发生中毒，导致昏迷、呼吸抑制、肾损害伴发心血管休克的后果，近年来随着使用量的减少，其滥用及依赖现象亦已减少。

巴比妥类药物用于治疗失眠时，能缩短快动眼（REM）睡眠，长期用药者一旦突然减药或停药，会引起REM睡眠反跳，出现多梦、噩梦频繁，严重干扰睡眠，导致患者再次服用，逐步形成依赖。

需要注意，尽管人体对镇静和催眠的治疗剂量可产生耐受性，且耐受性往往较快发生，但致死量变化并不大。

必须重视的是，同酒精戒断一样，巴比妥类药物的戒断可能导致谵妄、抽搐，甚至可能因心血管衰竭致死。

用药剂量越大、时间越长，戒断症状越严重。

突然停药12～24小时内，厌食、乏力、焦虑、失眠、肢体粗大震颤等戒断症状陆续出现；停药2～3天，戒断症状可达高峰，出现呕吐、心动过速、血压下降、四肢震颤加重，全身肌肉抽搐或出现癫痫大发作，有时可有高热谵妄。

因此，对于用药量较大（超过正常治疗剂量）的巴比妥类药物依赖的患者，有必要建议住院进行脱瘾治疗。

当前发现巴比妥类药物依赖的患者，往往病程较长，治疗时可逐步使用苯二氮

类药物替换巴比妥类，亦可用长效巴比妥类替代短效巴比妥类（30mg苯巴比妥相当于100mg戊巴比妥），缓慢减量，延长治疗的时间，以戊巴比妥为例，每日减量不超过0.1g，递减时间一般需要2～3周甚至更长。

多数病例最终可成功脱瘾。

由于巴比妥类中毒常常危及生命，准确辨识及处理巴比妥类药物急性中毒是很有必要的。

其主要临床表现包括：

（1）中枢神经系统症状：嗜睡、言语不清、动作不稳、步态蹒跚，严重时昏迷、瞳孔缩小、腱反射减弱或消失。

（2）呼吸系统症状：呼吸变慢，逐渐由规则变为不规则，严重时呼吸停止。

（3）循环系统症状：血压降低、唇甲发绀、皮肤湿冷、尿量减少直至少尿或无尿。

（4）肝脏损害：出现黄疸，肝功能异常，血氨升高。

（5）呕吐物和尿中可检出巴比妥酸。

巴比妥类药物急性中毒的处理：

（1）1∶5000高锰酸钾溶液洗胃后，留置适量活性炭于胃内。

（2）吸氧，必要时使用呼吸机。

（3）使用中枢兴奋剂：每小时静注尼可刹米3支（0.375g支），或每隔3～5分钟静注贝美格50mg，直至血压、呼吸、肌张力和反射恢复正常。

（4）血压低者，静滴5%葡萄糖或盐水，如持续不升高，可在输液中加入适量的多巴胺或间羟胺。

（5）碱化尿液，利尿促排：1.87%乳酸钠加5%葡萄糖溶液500ml静滴，使尿液保持碱性。

本章未完，点击下一页继续阅读