五脑影像学研究（第8页）

受体基因有两个功能多态性位点（T120C和His452Tyr），研究发现T102C位点携带C等位基因者比携带T等位基因者对SSRIs或TCAs抗抑郁药治疗更为敏感。

一项纳入1953名抑郁症患者的序贯治疗研究（STAR*D）探讨了编码5-HT

受体基因与疗效的关系，并发现两者呈中度相关。

欧洲发起的抑郁障碍基因组与治疗药物研究（GENDEP）是第一个关注抗抑郁药物疗效与不良反应的大规模多中心的药物基因组学研究。

该研究纳入了760名抑郁症患者，根据临床判断给予12周西酞普兰或去甲替林治疗。

初步分析发现，与西酞普兰疗效相关的基因变异位于编码5-HT受体的基因rs9316233，与去甲替林疗效相关的基因变异位于去甲肾上腺素转运体基因（SLC6A2），而糖皮质激素受体的变异（SLC6A2）则能够预测这两种抗抑郁药物的疗效。

（2）色氨酸羟化酶（TPH）：

该酶是5-HT生物合成的限速酶，位于人类的11号染色体短臂。

TPH有218AC、1067GA和347TA三个多态性位点，关联分析发现218AC基因频率在抑郁障碍患者组与健康对照组之间有显著性差异。

最新研究发现，TPH还有一个亚型（TPH2）位于12号染色体。

有学者发现在细胞水平上，该区的一个功能变异（Arg441His）与色氨酸的功能异常有关；更重要的是，这种变异与自杀行为密切相关。

（3）单胺氧化酶A（MAO-A）：

该酶是中枢神经系统单胺类神经递质的代谢酶，基因位于X染色体。

目前仅发现一个多态性位点EcoRV与男性抑郁障碍相关。

EcoRV2-uVNTR1单倍体在男性抑郁障碍患者中出现频率显著高于对照组，携带EcoRV2等位基因的男性抑郁障碍患者的HAMD抑郁量表的睡眠障碍因子分数也显著升高。

（4）多巴胺羟化酶（DβH）：

该酶是多巴胺生成去甲肾上腺素的关键酶，基因位于染色体9q34。

其外显子2的G444A多态性与体内DβH的活性有密切关系，GG基因型抑郁障碍患者的DβH活性降低，较少出现精神病性症状，故推测GG基因型是抑郁障碍不产生精神病性症状的保护因子。

（5）细胞色素P450酶系：

基因多态性研究发现，细胞色素P450酶系与抗抑郁药的代谢有关，在药物相互作用方面具有重要意义，如CYP2D6基因型变异可以导致慢代谢表型（PM）出现，在联合使用SSRIs与TCAs时，会大大升高TCAs的血药浓度，引起严重或致死的5-HT综合征或抗胆碱能毒性。

针对以上众多候选基因，有学者进行了大规模的meta分析，纳入了183项研究，涉及102个基因的393种表型。

研究发现与抑郁障碍相关的基因包括：编码载脂蛋白E（APOE）基因、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白3（GNB3）基因及5-HT转运体基因（SLC6A4）。

然而，针对以上各基因的meta分析结果却各不相同。

总体而言，根据现有研究无法明确任何单个的候选基因与抑郁障碍发生的关系。

七、心理社会因素

采用单一遗传因素显然无法满意地解释抑郁障碍的病因。

一般认为，遗传因素在抑郁障碍的发生中可能导致了一种易感素质的产生，例如某种神经递质系统或其他生理功能的不稳定。

而具有这种易感素质的人在一定环境因素的诱发下发病。

易感素质并非全或无的存在，而是呈现一种过渡状态。

较为易感的人在较轻的环境因素影响下便可能发病；而不易感的人在极重大的环境因素影响下仍可能不发病。

当然，易感素质并不一定完全来自遗传，早年生活经历如童年丧亲的影响作用也是不可忽视的。

1.生活事件与环境应激事件

应激性生活事件与心境障碍，尤其与抑郁障碍的关系较为密切。

抑郁发作前92%的患者有促发生活事件。

Brow等发现抑郁障碍妇女在发病前1年所经历的生活事件频度是正常人的3倍。

Paykel发现人们在经历一些可能危及生命的生活事件后6个月内，抑郁障碍发病风险增加6倍，提出生活事件在抑郁障碍的发生中起促发作用。

负性生活事件，如丧偶、离婚、婚姻不和谐、失业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故，均可导致抑郁障碍的发生，丧偶是与抑郁障碍关系最密切的应激源。

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