五脑影像学研究（第2页）
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自身受体，由于5-HT
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受体超敏上调，抑制中缝核投射至皮层区末梢的放电，使皮层区5-HT含量不能增加，故不显出疗效。
长期用药后，突触前膜5-HT
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受体对5-HT脱敏（低敏、下调），解除对中缝核投射至皮层区的抑制，皮层区放电增加，5-HT释放增多，突触间隙5-HT含量增多，从而出现抗抑郁作用。
电生理实验表明，抗抑郁药长期应用是通过改变突触前、后膜5-HT
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受体的敏感性而实现抗抑郁作用的，这些受体敏感性的改变与抗抑郁药治疗起效时间明显相关。
多项研究发现5-羟色胺转运体蛋白（5-HTT）基因（SLC6A4）与抑郁障碍相关，该基因位于17q11.1-12，其5′端启动子区有一个44个碱基对的缺失或插入，形成长（L）或短（S）两个等位基因的功能多态性，称为5-HTT基因相关多态区（5-HTTLPR）。
该多态性基因位点是近几年研究最多并有所发现的位点。
尚未发现5-HTTLPR与抑郁障碍发生有直接相关性，但经历3次以上生活事件且携带S等位基因者中有33%发病而L纯合子只有17%发病，提示在应激性生活事件的影响下，携带S等位基因者抑郁障碍患病率更高，症状更多，有更高的自杀危险。
5-HTT也是SSRIs等抗抑郁药作用的位点，故5-HTTLPR基因型与SSRIs的疗效可能密切相关。
Tsai等人综述了9个研究，其中7个研究有以下发现：帕罗西汀在LL基因型患者中起效快，SSRIs对L等位基因携带者（LL或LS基因型）的疗效要优于S（SS）纯合子，在未缓解组的S纯合子的概率显著超过缓解组。
总之，多数研究提示S等位基因携带者可能更易患抑郁障碍，并且对SSRIs治疗不敏感；而L等位基因是抵抗应激导致的抑郁障碍发生的保护因子，也是对SSRIs治疗有效的预测因子。
2.多巴胺（DA）系统假说
抑郁障碍动物模型和抗抑郁药的作用显示：DA在抑郁障碍的病因学中有重要地位。
研究表明，增加DA功能的药物可缓解抑郁症状，如中枢兴奋剂苯丙胺和利他灵具有短暂的提高情绪的作用；DA激动剂如溴隐亭尽管在临床长期应用中效果不佳，但也有抗抑郁作用；MAOIs可能增加每次神经冲动所引起的DA释放量；新型非典型抗抑郁药如安非他酮（bupropion）主要通过阻断多巴胺的再摄取增加突触间隙DA含量。
DA的主要降解产物是高香草酸（HVA），HVA可作为衡量DA转化率的指标，抑郁发作时患者尿中HVA水平降低。
在相当一部分抑郁障碍患者（特别是有迟缓症状的患者）中，脑脊液HVA的浓度较低。
精神病性抑郁障碍患者单独使用三环类抗抑郁药（TCAs）效果差，合并DA拮抗剂治疗则效果较好。
在临床实践中，这类患者选用电休克（ECT）治疗可以取得较好疗效，可能与ECT选择性地影响DA系统功能有关。
3.去甲肾上腺素（NE）系统假说
利血平可以耗竭突触间隙NE引起抑郁。
抑郁障碍患者尿NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）水平降低，提示NE与抑郁障碍发生相关。
但是现有研究发现抑郁障碍患者CSF中MHPG变化尚无一定规律。
对NE受体的研究发现，使用长效抗抑郁药治疗的患者存在NE受体及环腺苷酸（第二信使）的敏感性减退，对抗抑郁治疗（包括TCAs，非典型抗抑郁药和ECT）产生不同的效应，导致大脑β-受体密度的减少。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）中某些药物可产生这种效应。
突触前膜具有控制NE释放作用的α
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自主受体，研究表明抑郁障碍患者NE释放减少，是由于α
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受体活性增强即突触前α
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受体超敏所致。
某些抗抑郁药能够下调中枢α受体，通过减弱α
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受体介导的自主抑制作用而增加NE的释放。
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