五预后(第19页)
中毒性精神病多表现视幻觉,出现于药物剂量快速增加或使用大剂量时,其表现与分裂症症状加重是不同的。
长期用药的风险普遍关注的是对生长发育的影响。
这是源于20世纪70年代一项对少数患者的研究,该研究报告中枢兴奋剂影响生长激素的分泌,推论可能影响儿童生长。
但随后的几项重要研究都获得了不同的结果,报告哌甲酯不减少生长激素的分泌。
研究中枢兴奋剂对生长发育的影响存在很多困难,原因在于:严格的试验方法要求数年的随机安慰剂对照研究,比较两组孩子的体格发育,但这样做显然是违背伦理的。
因此评估这类药物的长期安全性必须使用其他方法。
一些研究观察长期服药的孩子身高发育受阻并不明显,在6~8年内仅比预期身高矮1.25cm,与正常同龄儿并无明显差异。
Spencer对青少年期患儿随访4年,无论是曾有药物治疗史、2年内曾用药物治疗或是2年内曾用中枢兴奋剂治疗者与相应未用药者相比身高差异均无统计学意义。
曾用药的患者体重明显低于未用药者[(57±16)kg与(72±26)kg,
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据此,在美国儿童青少年精神病学会2002年颁布的指南中指出,服用中枢兴奋剂可使短期体重增长速度下降,但不影响身高增长,不影响最终身高,建议治疗开始前测量身高体重,治疗中规律测量体重(不包括身高),在剂量滴定和换药中每周至每月监测身高体重。
由于1996年的研究样本量较小,身高均值的绝对差值可达7~9cm,Spencer在2006年就长效中枢兴奋药对ADHD儿童生长的影响做了进一步研究,结果患儿生长发育略微低于预期值,随访21个月身高比预期平均矮0.23cm,体重轻1.23kg,认为没有临床意义;药物对生长发育的影响随着时间的延长有所减轻,但是没有消除;且存在剂量效应,两个高剂量组对身高、体重和BMI的影响大于两个低剂量组,其中对身高的影响达到统计学显著性,特别是剂量组4(1.53~2.54mgkg)身高增长显著低于剂量组1(0.30~0.73mgkg)和2(0.74~1.07mgkg),因此建议所有的中枢兴奋剂治疗期间应监测生长发育。
Faraone等对混合安非他明(Addrall)和哌甲酯透皮释放剂(methylphenidatetransdermalsystem,MTS)的研究结果类似。
但Swanson的研究却提出了相反观点,在对多模式治疗(MultimodalTreatmentStudyofChildrenwithADHD,MTA)样本的36个月随访中,中枢兴奋药对生长的影响与未服药的ADHD对照组相比有显著性差异,随访三年平均身高相差2cm,体重相差2kg,提示早期中枢兴奋药治疗可能抑制生长发育(或存在累积剂量效应),停止治疗后没有发现补偿性增长,提示药物假期无效。
中枢兴奋药影响生长发育的机理认为有三种可能:一是抑制食欲,减少热量摄入;二是多巴胺水平增高在不同脑区(纹状体和下丘脑)分别产生疗效和不良反应,少数研究报告其抑制生长激素分泌,尽管这一结果在其他多数研究中并未得到验证;三是可能减慢软骨组织生长,影响骨生长。
这些可能的机理尚处于假说水平,仍需要进一步研究验证。
然而以往中枢兴奋剂治疗时为了减少耐药和体重下降常规使用的药物假期目前不再被倡导,原因也在于并非每个患者都会出现生长发育受限,而不服药会导致各方面行为退步,药物假期也不能消除中枢兴奋剂对生长发育的影响。
因此通常建议患者坚持服药,控制晚间、周末和假期的症状。
药物假期仅适用于患儿在假日内无明显行为、学习、家庭或社交问题,或停药前观察,或患儿对几种药物均有耐药发生时。
如果观察到有生长发育落后的现象,一些专家也建议采纳药物假期或使用替代疗法,认为这是较谨慎的做法,但也要仔细权衡停药带来症状加重的风险。
潜在的成瘾和滥用问题同样备受关注,长期以来药品说明书上都提出警示。
主要原因是在动物实验中注射给药后观察到成瘾现象。
Volkow等的研究指出,成瘾的发生与药物吸收进入纹状体的速度有关。
注射给以哌甲酯时,纹状体药物浓度在短时间内迅速升高,产生欣快的反应;但口服给药没有相应的反应,因而口服治疗剂量的哌甲酯没有成瘾的风险。
Biederman等随访观察了56例使用药物治疗的ADHD患者、19例未用药者和137例非ADHD的对照,结果未用药物治疗的ADHD患者物质使用障碍的风险较对照明显升高,调整后
OR
值6.3(1.8~21.6),而从基线就开始用药的患者相对于未治疗者物质使用障碍的风险反而降低,调整后
OR
值0.15(0.04~0.6)。
此外,近年发展起来的一些长效药物和新型药物更不容易发生滥用,如Lisdexamphetamine作为前体药,需要由限速酶转换为活性药物,可以防止欣快滥用。
一些医生观察到使用中枢兴奋剂治疗ADHD存在耐药现象。
所谓耐药是指开始药物治疗有效,但经过一段时间后服用同等剂量的药物达不到先前的治疗效果,可在几天内也可在一年以后发生。
有报告指出使用大剂量(哌甲酯>60mgd)治疗更容易发生耐药,也有报告使用长效制剂更容易出现。
对于发生耐药的患者,通常可换用其他药物,如果替代药物不够有效,也可在一个月后重新试用哌甲酯。
大多数情况下耐受可在一个月后消失,起初有效的药物疗效仍会恢复,并且恢复的疗效常常会像原来一样维持同样长的时间。
但是在确定耐药和换药之前应注意两个问题:首先应考虑是否因为患者体重增加导致原来使用的药物剂量不够;此外暂时的耐药性也可见于考试之前,或遭受急性应激事件时。
关于停药的时间并没有一致的意见,普遍接受的方法是服药一段时间症状缓解后可在开学时或学期中间停药观察。
在MTA研究中,药物治疗两年内停药的患者预后不佳。
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