二病因和发病机制（第3页）

总之，已有研究均表明孤独症或孤独症谱系障碍与遗传因素关系密切，是一个遗传因素和环境因素相互作用导致的疾病。

但是，遗传因素如何导致该类疾病，易感基因的功能及其表达异常对脑发育有何具体影响，与孤独症或孤独症谱系障碍的症状间存在何种联系，遗传因素与环境因素如何相互作用而导致该疾病，均有待于进一步研究探讨。

（二）脑结构和功能异常

目前研究显示，孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在脑结构和功能的异常。

在脑结构研究方面，研究显示部分孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在小脑发育不良、脑干缩小（包括中脑、脑桥、延髓）、杏仁核缩小、胼胝体缩小、海马缩小、侧扣带回缩小、整个大脑体积增大、侧脑室扩大、尾状核体积增加等。

随访研究则表明，孤独症或孤独症谱系障碍患儿的脑发育轨迹不同于正常对照，在幼儿期，出现脑的过度生长，主要在额叶皮质、颞叶皮质、杏仁核，脑体积大于同龄正常发育儿童；但是随后脑生长速度明显减慢，在6～8岁时脑体积增大消失之后，脑体积则逐渐小于正常对照。

静息态及基于任务刺激的功能磁共振研究表明孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在多个脑区的功能、功能连接及脑神经网路的异常。

meta分析显示，与正常对照相比，孤独症谱系障碍患者在完成视觉任务时，丘脑、额内侧回激活增强，扣带回、枕叶激活减弱；在完成听觉语言任务时，右侧中央前回、左侧小脑山坡（leftdeclive）激活增强，双侧额上回激活减弱；在执行简单社会任务时，双侧颞上沟激活增强，左侧梭状回、右侧枕下回激活减弱；在执行复杂社交任务时，左侧额下回、左侧前、后中央回、左侧颞上沟激活增强，左侧额上回、右侧颞上回、左侧顶下小叶激活减弱。

此外，孤独症或孤独症谱系障碍患儿还存在由颞上沟、梭状回面孔区（颞枕区下部）、杏仁核组成的面孔处理系统的功能失调（颞上沟处理目光注视相关的社会交流信息，梭状回面孔区与面孔的辨认和识别相关，杏仁核处理面部表情的社会意义）及由右上顶下小叶和额下回组成的与社会认知相关的镜像神经元系统的功能异常。

孤独症或孤独症谱系障碍患儿脑白质发育也存在异常，包括连接不同脑区的白质及胼胝体异常。

神经病理学研究则发现孤独症患儿双侧边缘系统神经细胞体积缩小，充添密度增加；在新小脑，浦肯野细胞不同程度缺失，部分伴有神经胶质增生的颗粒细胞缺失；脑干发育异常，面神经核和上橄榄体几乎完全缺失；海马和杏仁核存在细胞学异常等。

（三）神经生化因素

在各种神经递质中，有关5-HT与孤独症或孤独症谱系障碍的关系研究相对多，但研究结果不尽相同，包括：约13的孤独症患儿血5-HT水平增高，而且这种现象也存在于患儿的亲戚中；在孤独症患儿中，5-HT前体色氨酸的水平明显低于正常对照，但血清5-HT浓度没有显著差异；孤独症患儿皮质和丘脑的5-HT合成减少；孤独症患儿的5-HIAA水平与对照比没有显著差异等。

还有研究报道孤独症患儿母亲的血浆5-HT水平明显低于正常儿童母亲，但研究结果不一致。

5-HT与儿童脑发育密切关系。

除了作为一种神经递质，5-HT对脑发育具有神经营养因子样作用，还作为一种免疫调节剂调控免疫反应。

5-HT系统的异常可能引发神经免疫反应，导致神经元连接的缺陷，使个体出现行为异常。

除5-HT外，还有学者探讨了多巴胺（DA）与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，但是除个别研究发现孤独症患儿脑脊液中DA代谢产物高草香酸（HVA）水平增高外，多数研究均未发现孤独症患儿脑脊液中DA代谢产物（HVA）水平的增高。

因此，DA与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，还有待于进一步研究探讨。

近年来，因催产素与人类社交行为相关，有关催产素与孤独症谱系障碍关系的研究日益增多，但研究结果并不一致，有研究显示孤独症谱系障碍患儿血浆催产素水平低于正常对照，但也有研究显示两组间无显著性差异。

部分研究显示血浆催产素水平与孤独症或孤独症谱系障碍儿童的症状相关。

除5-HT、DA、催产素外，还有研究发现孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在GABA与谷氨酸间的失衡。

对孤独症患儿脑脊液中β内啡肽水平进行研究，未能得到一致结果。

（四）免疫学因素

既往研究显示部分孤独症患儿存在免疫系统的异常，其T淋巴细胞、辅助T细胞和B淋巴细胞数量减少，抑制-诱导T细胞缺乏，自然杀伤细胞活性降低，补体C4B蛋白的水平明显下降；孤独症谱系障碍患者白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子等炎性因子明显高于正常对照组；孤独症患者存在针对髓鞘蛋白、轴索蛋白、胶质纤维酸性蛋白的自身抗体。

尸检发现孤独症谱系障碍个体脑内长期存在进行性的神经炎症，局部脑组织（如扣带回、颞中回等）的固有免疫细胞处于明显激活状态。

孤独症谱系障碍患者脑脊液中免疫细胞、炎性细胞因子、自身抗体有不同程度的升高。

因此，有学者提出免疫炎性假说，即由于中枢神经的炎症，导致脑神经发育障碍，引发孤独症或孤独症谱系障碍。

（五）母孕期不利因素

目前有研究显示，母孕期不利因素是孤独症或孤独症谱系障碍的危险因素，包括：母孕龄高，母亲怀孕时父亲年龄大，母孕期有先兆流产、病毒感染、吸烟、服用某些药物、羊水的胎粪污染、胎位异常、情绪不稳、宫内窘迫及出生时有难产或早产、出生窒息、低出生体重等。

有研究显示，母孕龄≥35岁时，子代患孤独症的风险是母孕龄25～29岁者的1.3倍；母怀孕时，父亲年龄≥40岁，子代患孤独症的风险是父亲年龄25～29岁者的1.4倍；两个年龄较大的父母生育的第一胎患孤独症的风险比母孕龄20～34岁、父年龄

除以上因素外，还有研究发现孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在氧化应激过程的异常。

还有学者探讨肠道菌群、重金属、空气污染等与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，但尚未得到一致结论。

综上所述，孤独症或孤独症谱系障碍是一个与遗传关系非常密切的因素，环境因素也增加个体患病风险。

该类疾病是遗传因素和环境因素相互作用导致的结果，但具体机制等还有待于进一步研究探讨。

三、临床表现

（一）起病年龄及形式

国内外研究显示，儿童孤独症或孤独症谱系障碍多起病于36个月以内。

Meta分析显示，约23的孤独症患儿出生后渐起病，平均19.1个月开始关注，24.1个月首次就诊；约13的孤独症患儿经历了正常或相对正常的发育阶段后退行起病，出现语言、交往能力等倒退，退行出现时间平均为24个月。

以退行形式起病的孤独症患儿脑电图异常率、癫痫患病率明显增高，言语发展也更差。

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